药物设计乙炔基团在药物化学中是敌是友

文章来源:药物中毒   发布时间:2021-4-3 19:56:24   点击数:
  在临床有效的小分子中,含乙炔基的化合物数量十分可观。《药物化学杂志》今年二月刊登了美国圣约翰大学教授TanajiT.Talele发表的综述,详细介绍了乙炔基团的理化性质及其应用。《乙炔基团在药物化学中是敌是友(一)》中介绍了乙炔基的理化性质和其在药物化学中的部分应用,如作为很多官能团的通用电子等排体、改善药代动力学参数等。本期继续介绍乙炔基在药物化学中的优势与弊端。乙炔基在药物化学应用中的优势1乙炔基提高药物的目标选择性研究人员必须开发具有良好选择性的抑制剂才能有效限制药物脱靶,乙炔基已成功地用于提高DPP-4抑制剂和电压门控钾离子通道激动剂的选择性,以DPP-4抑制剂举例说明。Madar和同事开发了DPP-4特异性抑制剂,对于DPP-8和DPP-9亚型有很好的选择性。在化合物的氰基吡咯烷部分的C5位置引入乙炔基,得到DPP-4选择性明显提高的化合物。保留吡咯烷上的氰基和乙炔基,用C4-甲基哌啶替换环己氧基linker,异烟酸替换氰基吡啶,得到活性和选择性更优的化合物(ABT-)(图1)。图1.DPP-4抑制剂-的结构和体外药效[1]2乙炔基的结构作用由于其狭窄的棒状结构可通过靶蛋白内空间狭窄的通道,炔基被广泛用作结构单元。其富电子的特性,可用于增强与活性位点芳香残基的π?π相互作用来提高效能。如酪氨酸激酶肥大/干细胞生长因子受体KIT是开发治疗胃肠道间质瘤和慢性粒细胞白血病药物的有效靶点。由于KIT的催化结构域发生获得性耐药突变,针对这一现象,Kaitsiotou和同事开发了一种新的KIT抑制剂(图2)来解决这个问题。用乙炔做linker连接激酶铰链区和后口袋部分,化合物对ThrIle突变有较大的亲和力。此外,它是一种有效的低空间要求的linker,可以生成对称的二聚体化合物作用于目标大分子的两个相邻结合位点,也可以作为连接桥用于限制生物活性构象和提高靶标选择性。如通过1,3-双乙炔连接链设计的Smac模拟二聚体(AZD)(图3)。图2.的结构和KIT抑制活性[1]图3.Smac模拟二聚体的结构和体外药效[1]3乙炔基用作不可逆抑制剂设计的潜在亲电试剂临床中具有高选择性的共价抑制剂越来越受欢迎,原因包括以下几点:(1)提高生化效率;(2)PK更优;(3)要恢复靶蛋白活性只能从头合成,所以能够低剂量下产生持续长时间的药效;(4)当需要靶标完全丧失功能时提供有效的方法。但是使用高度反应性的亲电弹头可能导致对脱靶蛋白进行共价修饰并且引起特异毒性。乙炔基是一种反应性较差的亲电弹头,它被广泛用于开发BTKs、Nek2、p97、EGFR、半胱氨酸蛋白酶、DHPDHase、LSD1和MAO-B的共价抑制剂,减少了对脱靶蛋白共价修饰的隐患。如Acalabrutinib(),tirabrutinib()和branebrutinib()是以丁炔酰胺为特征结构的抗癌靶点BTK的小分子不可逆抑制剂(图4)。以化合物为例,具有反应活性的丁炔酰胺与BTK活性位点边缘的Cys形成共价键。与已知针对各种激酶Cys残基的反应弹头相比,丁炔酰胺的反应性稍低,这样就减少了对有类似半胱氨酸残基的激酶抑制产生的脱靶效应。图4.BTK抑制剂的结构和共价作用机制[1]4天然产物中的炔基已经有超过种含炔的天然产物或衍生物被报道。简单介绍几种具有代表性的天然产物或它们的半合成衍生物,以反映炔烃在自然界中的存在。铁霉素的发现:盐霉素()是具有细胞膜离子载体活性的含一元羧酸的聚醚。半合成的类似物铁霉素()是通过用炔丙基胺取代羟基从化合物衍生而来的(图5)。这种分子修饰使得体内外杀死乳腺癌干细胞的效力比高出一个数量级。化合物杀死癌症干细胞的能力源自溶酶体中铁的积累和螯合、后续产生的活性氧和溶酶体膜通透性的增加。图5.天然产物及其半合成衍生物的结构[1]基于烯二炔的天然产物:烯二炔单元是几种临床上有效的天然产物的结构要素,这些天然产物的有效抗癌作用源于它们的高反应性烯二炔单元,该单元通过一种新的分子机制裂解或交联基因组DNA。例如,加利车霉素,达尼霉素A,依托珠单抗(靶向CD22的抗体-药物偶联物),吉妥单抗等。5乙炔基作为化学生物学研究中的探针

阐明配体分子水平机制包括靶点的识别和脱靶事件的确定,这已成为化学生物学研究的重要领域。插入分子手柄(如炔或叠氮化物),可以通过荧光读出或亲和纯化及随后的质谱分析,检测细胞蛋白质组中的目标结合蛋白。铜(I)催化的1,2,3-三唑环的形成在众多化学生物学研究中发挥了关键作用,包括基于活性蛋白谱分析(ABPP)、DNA标记、标记活生物体、体内成像、标记活细胞等。铜(I)催化的叠氮-炔烃[3+2]环加成反应(CuAAC)在生成新化合物库中也发挥了关键作用。CuAAC与聚合物的反应有助于药物递送领域的发展,并且通过CuAAC反应可产生环状肽,发展抗体靶向药物。

转载请注明:http://www.gwesm.com/yfzl/13751.html